药物安全

1.不良反应

在有症状的轻中度COVID-19成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、Ⅱ/Ⅲ期临床研究（SIM0417-301研究）中，共1139例受试者接受了至少一剂本品（先诺特韦/利托那韦 0.750 g/0.1 g，n=573）或安慰剂（n=566）给药。研究药物每 12 小时服用一次，连续服药5天。该研究中，未发生与研究药物相关的严重不良事件。按照系统器官分类和出现频率（至少在2例受试者中出现，且发生率＞安慰剂组）列出可能出现的不良反应（见表1），频率定义如下：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100，< 1/10）、偶见（≥1/1,000 ，< 1/100）、罕见（≥1/10,000，<1/1,000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。

表1 先诺特韦/利托那韦可能出现的不良反应

系统器官分类	常见	偶见
各类检查	中性粒细胞计数降低a	血肌酸磷酸激酶升高、血小板计数降低
代谢及营养类疾病	血脂异常b	高尿酸血症
胃肠系统疾病	腹泻、恶心	呕吐、腹胀
皮肤及皮下组织类疾病	瘙痒	皮疹c
心脏器官疾病	窦性心动过缓

a.本品中性粒细胞计数降低的不良反应未出现＜1.0×109/L的情况。

b.血脂异常：包括研究中报告为高甘油三酯血症（2.6%）、血甘油三酯升高（1.7%）、血脂异常（0.5%）和高脂血症（0.2%）的不良反应。

c.本品“皮疹”发生率为0.5%（与安慰剂组相当），结合临床考虑为药物不良反应。

2.用药禁忌

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

妊娠期间禁止使用本品。

本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低先诺特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。鉴于CYP3A诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在下表中的药物，也不能立即开始本品治疗。（见【药物相互作用】）。

表2 禁止与本品联用的药品

药品类别	此类药物中与本品配伍禁忌的药物	原理
合用药物水平升高或降低
α1肾上腺素能受体拮抗剂	阿呋唑嗪	阿呋唑嗪的血药浓度增高，可能导致严重的低血压（参见【药物相互作用】）。
镇痛剂	哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬	去甲哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬的血药浓度增高。从而增加严重呼吸抑制、血液系统异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗心绞痛药	雷诺嗪	雷诺嗪的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
抗癌药	Neratinib	Neratinib的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应如肝中毒的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
	Venetoclax	Venetoclax的血药浓度增高。在起始剂量及剂量调整阶段肿瘤溶解综合征的风险增加（参见【药物相互作用】）。
抗心律失常药	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增高。从而增加心律失常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗生素	夫西地酸	夫西地酸和利托那韦的血药浓度增高。
抗真菌药	伏立康唑	利托那韦（400mg，一日两次和更多次）和伏立康唑禁止合用，因为会降低伏立康唑血药浓度，并可能导致失效（参见【药物相互作用】）。
抗组胺药	阿斯咪唑，特非那定	阿斯咪唑和特非那定的血药浓度增高。从而增加了这些药物所致严重心律失常的发生风险。
抗痛风药	秋水仙碱	对于有肝损伤、肾损伤患者具有严重不良反应或危及生命的潜在风险（参见【药物相互作用】）。
抗分枝杆菌药	利福布汀	利托那韦作为抗反转录病毒药（600mg，一日两次）和利福布汀合用会增加利福布汀的血清浓度和不良反应（包括葡萄膜炎）的发生风险（参见【注意事项】）。有关利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用的建议参见【药物相互作用】。
抗精神病药/精神安定药	鲁拉西酮	鲁拉西酮的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加（参见【药物相互作用】）。
	氯氮平，匹莫齐特	氯氮平和匹莫齐特的血药浓度增高。从而增加了严重血液学异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
	喹硫平	喹硫平血药浓度增高，从而导致昏迷。禁止与喹硫平联合用药。（参见【药物相互作用】）
麦角衍生物	二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱	麦角衍生物血药浓度的增高会导致急性麦角碱毒性，包括血管痉挛和缺血。
胃肠动力药	西沙必利	西沙必利的血药浓度增高。将增加该药所致严重心律失常的发生风险。
血脂调节剂：HMG-CoA 还原酶抑制剂 微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP) 抑制剂	洛伐他汀，辛伐他汀 Lomitapide	洛伐他汀和辛伐他汀的血药浓度升高；因此增加了包括横纹肌溶解在内的肌病的发生风险。 Lomitapide 的血药浓度升高（参见【药物相互作用】）。
PDE5 抑制剂	阿伐那非	阿伐那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
	西地那非	当作为治疗肺动脉高压（PAH）药物时禁用。西地那非的血药浓度增高，会增加潜在的西地那非相关不良事件（包括低血压和晕厥）的发生风险。在勃起功能障碍患者中与西地那非合用参见【注意事项】和【药物相互作用】。
	伐地那非	伐地那非的血药浓度升高（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
镇静/催眠药	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑的血药浓度增高，从而增加了这些药物所致过度镇静和呼吸抑制的风险（参见【药物相互作用】）。
先诺特韦/利托那韦水平降低
中草药制剂	圣约翰草（贯叶连翘）	由于有降低利托那韦的血药浓度和临床疗效的风险，禁止与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用（参见【药物相互作用】）。
抗感染药	利福平	利福平是CYP3A4强效诱导剂，合用后使先诺特韦/利托那韦的暴露减少，可能会导致病毒学反应的潜在丧失。（参见【药物相互作用】）。
抗惊厥药	卡马西平、苯妥英	卡马西平、苯妥英是强CYP3A4诱导剂，这可能导致先诺特韦/利托那韦的暴露减少和病毒学反应的潜在丧失。

3.注意事项

与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险

管理接受多种伴随用药的高风险COVID-19 患者出现的药物相互作用（DDI）可能很复杂，需要全面了解与所有伴随用药发生的相互作用的性质和程度。对于某些患者，应考虑采用多学科方法（例如，涉及医生和临床药学专家）来管理DDI，特别是在停用伴随用药、减少其剂量或必须监测副作用的情况下。

正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂），或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。

使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。

这些药物相互作用可能导致：

⦁ 有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。

⦁ 随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。

⦁ 本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。

禁止与先诺特韦/利托那韦联用的药品见表2（见【禁忌】），与本品可能有显著相互作用的其他药品见表3-表5（见【药物相互作用】）。在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。

严重肾功能不全

没有关于严重肾功能不全患者（包括 ESRD患者）的临床数据。根据药代动力学数据（见【药代动力学】），在严重肾功能不全患者中使用本品可能会导致过度暴露，并产生潜在毒性。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。因此，本品不应用于严重肾功能不全（eGFR ＜30 mL/min，包括血液透析下的 ESRD 患者）的患者。

严重肝功能不全

目前尚无严重肝功能不全患者的药代动力学和临床数据。因此，本品不应用于严重肝功能不全的患者。

肝脏毒性：

接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。

出现HIV-1耐药的风险：

HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用先诺特韦和利托那韦，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。

辅料：

先诺特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。

先诺特韦片和利托那韦片每片钠含量低于 1 mmol （23 mg），即基本上“无钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响：

目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。